一项新的分析揭示了金黄色葡萄球菌如何获得突变，使其能够在湿疹斑块上定植。

标题:一张 SEM 图像，显示四种黄色、球体形状的金黄色葡萄球菌。

学分：美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID)

人体皮肤是数百万微生物的家园。其中一种微生物，金黄色葡萄球菌，是一种机会性病原体，可以侵入受湿疹影响的皮肤斑块，也称为特应性皮炎。

在一项新研究中，麻省理工学院和其他机构的研究人员发现，这种微生物可以在一个人的微生物组中快速进化。他们发现，在患有湿疹的人身上，金黄色葡萄球菌往往会进化成一种变异体，其特定基因会发生突变，从而帮助它在皮肤上更快地生长。

这项研究标志着科学家们首次在与复杂皮肤病相关的微生物中直接观察到这种快速进化。这些发现还可以帮助研究人员开发潜在的治疗方法，通过靶向具有此类突变且往往会使湿疹症状恶化的金黄色葡萄球菌变体来缓解湿疹症状。

“这是第一项表明金黄色葡萄球菌基因型在特应性皮炎患者身上发生变化的研究，”土木与环境工程助理教授、麻省理工学院医学工程与科学研究所成员 Tami Lieberman 说。“据我所知，这是皮肤微生物组适应性进化的最直接证据。”

Lieberman 和墨西哥国家儿科研究所的皮肤科医生兼助理教授 Maria Teresa García-Romero 是该研究的资深作者，该研究今天发表在Cell Host 和 Microbe上。Felix Key 是前麻省理工学院博士后，现在是马克斯普朗克感染生物学研究所的组长，是该论文的第一作者。

细菌适应

据估计，有 30% 到 60% 的人的鼻孔中携带金黄色葡萄球菌，而这些通常是无害的。在美国影响约 1000 万儿童和 1600 万成人的湿疹患者中，金黄色葡萄球菌经常扩散到湿疹斑块并感染皮肤。

“当皮肤出现破损时，金黄色葡萄球菌可以找到一个可以生长和复制的位置，”利伯曼说。“据认为，细菌会导致病理，因为它们会分泌毒素并募集免疫细胞，而这种免疫反应会进一步破坏皮肤屏障。”

在这项研究中，研究人员想要探索金黄色葡萄球菌如何适应生活在湿疹患者皮肤上的环境。

“这些微生物通常生活在鼻子里，我们想知道当它发现自己在特应性皮炎皮肤上时，是否需要改变才能生活在那里？我们能否通过观察其进化来了解这些细菌如何与特应性皮炎皮肤相互作用？” 利伯曼说。

为了回答这些问题，研究人员招募了 5 至 15 岁的中度至重度湿疹患者。他们每月采集一次皮肤上的微生物样本，持续三个月，然后在九个月后再次采集。样本取自膝盖后部和肘部内侧（最常受湿疹影响的部位）、通常不受影响的前臂和鼻孔。

来自每个样本点的金黄色葡萄球菌细胞分别培养，从每个样本中创建多达 10 个菌落，一旦形成大的菌落，研究人员就会对细胞的基因组进行测序。这产生了近 1,500 个独特的菌落，这使研究人员能够比以前更详细地观察细菌细胞的进化。

使用这种技术，研究人员发现大多数患者都保持单一的金黄色葡萄球菌谱系——也就是说，一种新的菌株从环境或另一个人那里进入并取代现有的金黄色葡萄球菌菌株是非常罕见的。然而，在每个谱系中，在九个月的研究中发生了大量的突变和进化。

“尽管在谱系水平上很稳定，但我们在整个基因组水平上看到了很多动态，新突变不断在这些细菌中出现，然后扩散到整个身体，”利伯曼说。

其中许多突变都发生在一个名为 capD 的基因中，该基因编码一种合成荚膜多糖所必需的酶——一种保护金黄色葡萄球菌免受免疫细胞识别的涂层。研究人员发现，在六分之二的深度采样患者中，具有 capD 突变的细胞接管了整个金黄色葡萄球菌皮肤微生物群。 其他患者被最初缺乏 capD 功能拷贝的菌株定植，在研究结束时共有 22% 的患者缺乏 capD 。在一名患者中，四种不同的 capD 突变在不同的金黄色葡萄球菌样本中独立出现，然后其中一种变体成为主导并传播到整个微生物组。

靶向治疗

在对实验室培养皿中生长的细菌细胞进行的测试中，研究人员表明，capD 突变使金黄色葡萄球菌比具有正常 capD 基因的金黄色葡萄球菌菌株生长得更快。合成荚膜多糖需要大量能量，因此当细胞不需要制造它时，它们就有更多的燃料来为自身生长提供动力。研究人员还假设，胶囊的丢失可能会让微生物更好地粘附在皮肤上，因为让它们粘附在皮肤上的蛋白质暴露得更多。

研究人员还分析了从有和没有湿疹的人身上分离出的近 300 个公开可用的细菌基因组，发现与没有湿疹的人相比，有湿疹的人更有可能携带不能产生荚膜多糖的金黄色葡萄球菌变体。

湿疹通常用润肤霜或外用类固醇治疗，如果皮肤出现感染，医生可能会开抗生素。研究人员希望，他们的发现可以通过靶向具有荚膜多糖突变的金黄色葡萄球菌变体来开发减轻湿疹症状的治疗方法。

“我们在这项研究中的发现提供了有关金黄色葡萄球菌如何在宿主体内进化的线索，并揭示了一些可能有助于细菌留在皮肤上并产生疾病而不是能够被擦掉的特征，”García-Romero 说。“在未来，荚膜多糖突变的金黄色葡萄球菌变体可能成为潜在治疗的相关目标。”

Lieberman 的实验室目前正致力于开发可用于靶向胶囊阴性金黄色葡萄球菌菌株的益生菌。她的实验室还在研究具有 capD 突变的金黄色葡萄球菌菌株是否更有可能传播给湿疹患者家庭的其他成员。

该研究由 MISTI 全球种子基金、美国国立卫生研究院、Burroughs Wellcome 基金、墨西哥政府税务部健康研究和技术开发计划以及德国研究基金会奖学金资助。