神经变性，或神经元功能的逐渐丧失，是阿尔茨海默病的主要特征之一。然而，它并不会平等地影响大脑的所有部分。

阿尔茨海默病中最早出现神经变性的大脑区域之一是下丘脑的一部分，称为乳头体。在一项新的研究中，麻省理工学院的研究人员已经确定了人体中最容易发生神经变性和多动症的神经元子集。他们还发现这种损伤会导致记忆障碍。

研究人员说，研究结果表明，该区域可能会导致阿尔茨海默病的一些最早症状，使其成为治疗该疾病的潜在新药的良好靶点。

“令人着迷的是，只有外侧乳头体神经元，而不是内侧乳头体神经元，在阿尔茨海默氏病中变得过度活跃并发生神经变性，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、该论文的资深作者 Li-Huei Tsai 说。研究。

在对小鼠的一项研究中，研究人员表明，他们可以通过使用一种现在用于治疗癫痫的药物来治疗乳头体神经元的过度活跃和神经变性引起的记忆障碍。

前麻省理工学院博士后 Wen-Chin (Brian) Huang 和麻省理工学院研究生 Zhuyu (Verna) Peng 和 Mitchell Murdock 是这篇论文的主要作者，该论文今天发表在《科学转化医学》上。

容易退化

随着阿尔茨海默病的进展，神经变性伴随着淀粉样蛋白斑块和错误折叠的 Tau 蛋白的积累而发生，这些蛋白在大脑中形成缠结。一个尚未解决的问题是，这种神经变性是否会不分青红皂白地发生，或者某些类型的神经元是否更容易受到影响。

默多克说：“如果我们能够确定易患功能障碍和退化的神经元类别的特定分子特性，那么我们就会更好地了解神经退化。” “这在临床上很重要，因为我们可以找到治疗这些弱势人群的方法，并有可能延缓认知衰退的发生。”

在2019 年使用阿尔茨海默病小鼠模型的一项研究中，Tsai、Huang 和其他人发现乳头体——位于下丘脑左右下方的一对结构——具有最高密度的 β 淀粉样蛋白。已知这些身体与记忆有关，但它们在正常记忆和阿尔茨海默病中的确切作用尚不清楚。

为了更多地了解乳头体的功能，研究人员使用了单细胞 RNA 测序，它可以揭示组织样本中不同类型细胞内活跃的基因。使用这种方法，研究人员确定了两个主要的神经元群：一个在内侧乳头体中，另一个在外侧乳头体中。在外侧神经元中，与突触活动相关的基因表达非常高，研究人员还发现这些神经元的脉冲率高于内侧乳头体神经元。

基于这些差异，研究人员想知道侧神经元是否更容易患阿尔茨海默病。为了探索这个问题，他们研究了一种小鼠模型，该模型具有与人类早发性阿尔茨海默氏症相关的五种基因突变。研究人员发现，与健康小鼠相比，这些小鼠的侧乳头体神经元表现出更多的活动过度。然而，健康小鼠和阿尔茨海默氏症模型的内侧乳头体神经元没有显示出任何此类差异。

研究人员发现，这种多动症很早就出现了——大约两个月大（相当于一个年轻的成年人），在淀粉样斑块开始形成之前。随着小鼠年龄的增长，外侧神经元变得更加活跃，而且这些神经元也比内侧神经元更容易发生神经变性。

“我们认为多动症与记忆回路功能障碍有关，也与可能导致神经元死亡的细胞进展有关，”默多克说。

阿尔茨海默氏症小鼠模型显示出形成新记忆的障碍，但当研究人员用减​​少神经元过度活跃的药物治疗小鼠时，它们在记忆任务上的表现得到显着改善。这种被称为左乙拉西坦的药物用于治疗癫痫发作，并且还在临床试验中治疗阿尔茨海默病患者的癫痫样活动——皮层过度兴奋，这会增加癫痫发作的风险。

比较小鼠和人类

研究人员还研究了来自宗教秩序研究/记忆和衰老项目 (ROSMAP) 的人脑组织，这是一项纵向研究，自 1994 年以来一直在追踪老年人的记忆、运动和其他与年龄相关的问题。使用单细胞 RNA 测序通过对患有和未患有阿尔茨海默氏病的人的乳头体组织进行分析，研究人员发现了两组神经元，这些神经元对应于他们在小鼠身上发现的外侧和内侧乳头体神经元。

与小鼠研究类似，研究人员还在阿尔茨海默病组织样本的外侧乳头体中发现了过度活跃的特征，包括编码钾和钠通道的基因的过度表达。在这些样本中，与内侧神经元群相比，他们还发现外侧神经元群中的神经变性程度更高。

其他针对阿尔茨海默病患者的研究发现，在疾病早期，乳头体体积减少，同时出现斑块沉积和突触结构改变。研究人员说，所有这些发现表明，乳头体可以成为潜在药物的良好靶点，这些药物可以减缓阿尔茨海默氏病的进展。

Tsai 的实验室现在正致力于进一步确定乳头体的外侧神经元如何连接到大脑的其他部分，以弄清楚它是如何形成记忆回路的。研究人员还希望更多地了解乳头体外侧神经元的哪些特性使它们更容易发生神经变性和淀粉样蛋白沉积。

该研究由 JPB 基金会、Carol 和 Gene Ludwig 家庭基金会以及美国国立卫生研究院资助。